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Stallone se despidió de la saga de Rocky, cuando su pupilo hijo de Creed gana el campeonato mundial de nuevo contra el hijo de Ivan Drago, y ahora Rambo se despide también con este «last blood«, ya que su «first blood» fue en el año 1982 que aquí erróenamente se le llamó «Acorralado».
10 años después de la última película donde al final vuelve a su hogar, está con su sobrina y con una mujer que le ayuda en los labores de la casa. Vive en paz, criando a caballos y de vez en cuando ofreciéndose de voluntario para ayudar a los que han desaparecido o cuando hay una gran tormenta, ayudando a las labores de rescate. Se presenta a John Rambo como un hombre ya mayor, un poco trastornado por las muertes anteriores, y que necesita muchas pastillas para cuidar su salud.
El problema es que su sobrina se empeña a ir a México para encontrarse con su padre, un padre que la abandonó a ella y a su madre pero ha descubierto que vive en México y quiere ir hacia allá. Tanto Rambo como su amiga le dicen que no, que es muy muy peligroso, pero la niña no hace caso y va hacia allá. Allí su padre le dice que no quiere saber nada de ella y rota de dolor la llevan a una discoteca para curarse las penas, pero la drogan y es víctima de trata de blancas por unos proxenetas mexicanos.
Rambo se entera y tiene que ir a México para rescatarla. Al principio le dan una paliza pero se recupera gracias a una periodista y vuelve a por ellos otra vez, a cuchillazo limpio y consigue rescatar a su sobrina. Pero le han dado tantas drogas que muere por el camino. Roto de dolor Rambo, vuelve hacia México para cortarle la cabeza al jefe proxeneta y les dice la dirección de dónde vive, en Arizona, para que vayan a por él, si se atreven.
Utiliza unos túneles que él mismo ha construido para que sea una trampa mortal para sus perseguidores pero se los va cargando a todos. El final del jefe de la banda es que le abre el pecho y le saca el corazón, ese, digamos, es el «final blood».
Una vez cumplida su misión, se va con su caballo a otro lado, de un lado a otro como dice él, como siempre, hasta el final de sus días.
